Ce sunt citokinele?
Citokinele sunt proteine de celule care servesc ca mesageri chimici între celule. Au rol important în a media și regla imunitatea, inflamația și producția de celule sanguine (hematopoieza). Termenul de „citokine” reprezintă o denumirea generică. Peste 100 de tipuri variate de citokine au denumiri diferite alese pe baza funcției lor, celulelor care le formează sau celulelor asupra cărora acționează. De exemplu, citokinele produse de limfocite sunt denumite și limfokine. Multe dintre limfokine sunt cunoscute și sub denumirea de interleukine (IL), deoarece nu numai că sunt secretate de leucocite, ci și asigură comunicarea între acestea. Citokinele secretare de monocite sau macrofage sunt denumite monokine, în timp ce chemokinele sunt citokine cu activități chemotactive (care asigură migrarea unor celule dintr-un loc în altul).
Cum funcționează citokinele
Corpul nostru este format din miliarde de celule. Aceste celule sunt unitățile de bază ale vieții – ele îndeplinesc toate funcțiile vitale care ne țin în viață. Însă știai că celulele organismului duc o viață socială foarte activă? Să luăm ca exemplu, celulele sistemului imunitar. Aceste celule trimit în mod constant semnale pentru a le permite altor celule să știe ce se întâmplă. Pentru a comunica, celulele imunitare folosesc citokine, un grup de proteine secretate de celulele sistemului imunitar care acționează ca mesageri chimici.
Citokinele eliberate dintr-o celula influențează acțiunile altor celule odată ce s-au legat de receptorii de pe suprafața acestora. Îți poți imagina acești receptori ca pe o cutie poștală.
Receptorii primesc mesajul chimic al citokinei, iar apoi celula efectuează acele activități care au la bază acel mesaj. Citokinele și receptorii lor au o mare afinitate între ele. Datorită acestei afinități semnificative, este nevoie doar de o cantitate foarte mică de citokine pentru a se produce efectul biologic.
Există diferite tipuri de citokine, cum ar fi chemokine, interferoni, interleukine, limfokine și factorul de necroză tumorală. Aceștia pot acționa singuri, pot lua împreună sau pot lucra unul împotriva celuilalt, dar în cele din urmă rolul citokinelor este de a ajuta de reglarea răspunsului imunitar.
Citokinele sunt implicate în multe aspecte ale inflamației și imunității. De fapt, acele simptome ale răcelii sau gripei, bine cunoscute de noi toți, și oarecum supărătoare, cum sunt febra, durerea în gât sau durerea de mușchi se datorează citokinelor.
Caracteristici
Citokinele pot regla activitatea celulară într-un mod interactiv datorită următoarelor caracteristici:
* Citokinele sunt pleiotrope, ceea ce înseamnă că o anumită citokina poate acționa asupra unui număr diferit de celule, mai degrabă decât asupra unui singur tip de celulă.
* Citokinele sunt redundante, ceea ce înseamnă că mai multe citokine diferite sunt capabile să îndeplinească aceeași funcții diferite.
* Citokinele sunt antagoniste, ceea ce înseamnă ca o citokina stimulează o anumită funcție, în timp ce o altă citokina inhibă această funcție. De exemplu, citokine pro-inflamatorii și anti-inflamatorii.
* Citokine sunt sinergice, ceea ce înseamnă că două citokine diferite au un efect mai mare atunci când acționează în combinație, decât ar avea oricare dintre cele două dacă ar acționa singură.
Ce funcții îndeplinesc
Citokinele sunt diverse și îndeplinesc o varietate de funcții în organism. Există trei categorii funcționale de citokine:
* Citokine care reglează răspunsul imun înnăscut. Răspunsul imun înnăscut este cel care face diferența dintre „prieten și dușman”, respectiv dintre o substanță proprie organismului și una străină (pe care nu o consideră „inamic” și față de care se va „apară„. Prin activarea acestui tip de răspuns, „invadatorul” este îndepărtat.
* Citokine care reglează răspunsul imun adaptativ (dobândit): răspunsul imun dobândit este asemănător unei echipe SWAT – recunoaște un anumit invadator specific ș identifica celulele și substanțele care îl pot omori și le trimite în luptă.
* Citokine care stimulează hematopoieza. Hematopoieza este procesul de formare celulelor sanguine – eritrocite, trombocite ș leucocite – le nivelul măduvei osoase (măduva roșie hematogena).
Tiruri de citokine
Denumirea de „citokine” este un termen umbrela care include peste 100 tipuri diferite de mesageri proteici. Aceștia au denumiri specifice în funcție fie de tipul de celulă care le produce, fie acțiunea pe care o au în organism:
Chemokine
Chemokine reprezintă cea mai mare familie de citokine. Chemokinele sunt un tip de citokine care cheamă celulele la locul infecției. Procesul care reglează migrarea celulelor de la un țesut la altul folosind un mesaj chimic este denumit chemotaxie, de aceea aceste proteine mesager se numesc chemokine -citokine care induc chemotaxia. Chemokinele sunt coordonatorii bătăliei imunitare de aparare împotriva invadatorilor. De exemplu, atunci când este detectată o substanță străină, mesajele chimice sub forma de chemokine sunt trimise la celulele imune, cum sunt celulele albe din sânge (leucocite). Ca urmare, leucocitele migrează spre zona invadată pentru a elimina intrusul.
Sunt descrise în prezent peste 47 tipuri de chemokine. Când sunt produse în exces, chemokinele pot duce la deteriorarea țesutului sănătos, așa cum se observă în afecțiuni precum poliartrita reumatoidă, pneumonie, astm, sindromul de detresa respiratorie a adultului (ARDS) și șocul septic.
Interferoni
Interferonii sunt proteine care reglează răspunsul înnăscut la virusuri, inhibând replicarea acestora în celulele gazdei. Dacă o celulă este invadată de un virus, eliberează interferoni. Acest lucru semnalează altor celule „să-și ridice scuturile” să înceapă lupta, astfel încât virusul să nu poată să se multiplice și să se răspândească în alte celule din organism. Ca urmare, interferonii au un rol important în limitarea răspândirii virusului în corp. Interferonii activează un tip special de limfocite T denumite celulele „natural killer”, care aparțin sistemului imun înnăscut. Rolul celulelor natural killer este de a acționa rapid împotriva celulelor infectate viral (în aproximativ 3 zile de la infectare ) și de a distruge celulele infectate, continuând astfel lupta împotriva virusului.
Există trei tipuri de interferoni (IFN) – alfa, beta și gamma. Interferonii sunt implicați în patogeneza unor boli variate, ca de exemplu, boli de colagen, cum ar fi lupus eritematos și poliartrita reumatoidă, diabet zaharat insulino-dependent, hepatita fulminantă, pancreatită severă, nefrită, scleroză multiplă, boli alergice și ateroscleroză. În prezent, interferonii sunt folosiți clinic în terapia împotriva infecțiilor virale, cum ar fi hepatita cronică virală B și C și pentru unele tumori maligne, ca de exemplu cancerul renal, mielomul multiplu, melanomul malign, glioblastomul, limfomul malign și leucemia mieloida cronică.
Interleukine
Interleukinele (IL) sunt proteinele care reglează răspunsurile imune și inflamatorii. Sunt produse în principal de celulele albe din sânge (leucocite). Sarcina lor este să trimită semnale către alte leucocite, spunându-le că trebuie să se prezinte la „serviciu”. Denumirea de interleukine tocmai asta semnifică-prefixul „inter”, înseamnă între sau comunicare între celule, iar a doua parte, „leukine”, se referă la leucocite, care este denumirea medicală prin celulele albe din sânge. Ca urmare, interleukinele creează comunicarea între leucocite.
Există multe tipuri diferite de interleukine și fiecare are un rol bine definit în funcționarea sistemului imunitar. Aceste funcții includ creșterea, maturarea și activarea celulelor imune. În prezent, sunt descrise 40 tipuri de interleukine desemnate numeric de la IL-1 la IL-40, ultimele 10 fiind identificare în ultimii 15 ani.
Terapia cu citokine
O serie de citokine produse prin tehnologia ADN recombinant sunt acum folosite pentru a trata diferite infecții, tulburări ale sistemului imun sau afecțiuni cum sunt poliartrita reumatoidă osteoporoza hepatitele virale B și C și boli mieloproliferative cronice.
Câteva exemple de terapie bazată pe citokine recombinante sunt:
* Interferon alfa-2a recombinant: este o citokina folosită pentru a trata sarcomul Kaposi asociat SIDA, leucemia mieloida cronică, leucemia cu celule păroase.
* Interferon alfa-2b recombinant: este o citokina produsă prin tehnologia ADN recombinant pentru tratarea hepatitei cronice virale tip B și C, melanomului malign, sarcomului Kaposi asociat SIDA, limfomului folicular, leucemiei cu celule păroase și verucilor.
* Peginterferon alfa-2a: folosit pentru tratarea hepatitei cronice virale tip C.
* Peginterferon alfa-2b: utilizat pentru tratarea hepatitei cronice virale tip C.
* Interferon alfa-2b recombinant asociat cu medicamentul antiviral ribavirina: utilizate pentru tratarea hepatitei cronice virale tip C.
* Interferon alfa-n3 recombinant: utilizat pentru tratarea hepatitei cronice virale tip C.
* G-CSF (factor de stimulare a coloniilor de granulocite): pentru reducerea riscului de infecții la pacienți cu cancer după terapia mielotoxică anticancer pentru tumorile solide.
* GM-CSF (factor de stimulare a coloniilor de granulocite – macrofage): pentru reconstrucția hematopoietica după transplantul de măduvă osoasă la persoanele cu leucemie limfoida.
Ce este „furtuna de citokine”
Furtuna de citokine este o cascadă de răspunsuri imune exagerate care poate avea consecințe grave. Prima utilizare documentată a termenului de „furtuna de citokine” (hipercitokinemie), apare într-un articol medical publicat în anul 1993 care descria boala grefa-contra-gazda, o complicație apărută în urma transplantului hemotopoietic. Începând cu anul 2000, „furtuna de citokine” a fost menționată în diferite boli infecțioase, motiv pentru care acest termen este cel mai frecvent folosit pentru a descrie un răspuns inflamator necontrolat al sistemului imunitar.
În general, inflamația acută începe cu 5 semne și simptome esențiale care sunt descrise prin termenii medicali în latina (italic în text), astfel:
* Rubor care înseamnă roșeață
* Tumor care înseamnă umflătura
* Calor care înseamnă căldură
* Dolor care înseamnă durere
* Funcțio laesa, care se traduce din latina prin pierderea funcției
Deși acest răspuns inflamator normal la infecție este avantajos pentru apărarea gazdei cu eliminarea agentului patogen, uneori poate acționa detrimentul funcției organului afectat.
Problema apare când răspunsul inflamator scapă de sub control, producând mai mult rău decât bine. Astfel poate să apară ceea ce este cunoscut sub denumirea de „furtuna de citokine”, situație în care citokinele inflamatorii sunt produse la o rată mult mai mare decât în mod normal, în timp ce citokinele care modulează inflamația sunt produse insuficient. Aceasta supraproducție de citokine proinflamatorii determină apariția sunt produse insuficient. Aceasta supraproducție de citokine proinflamatorii determină apariția unui feedback pozitiv asupra altor celule imune, ceea ce permite recrutarea și mai multor celule imunitare la locul inflamației, care în final poate duce la deteriorarea organului afectat.
Sindromul de detresa respiratorie acută (ARDS)
Unul dintre cela mai notabile condiții medicale asociată cu „furtuna de citokine„ este sindromul de detresa respiratorie acută (ARDS).
Sindromul de detresa respiratorie acută sau prescurtar ARDS (din engleză – Acute Respiratory Distress Syndrome) începe cu inflamația membranei alveolo-capilare, locul unde au loc schimburile gazoase între alveole (mici saci înconjurați de o rețea de capilare sanguine) și capilarele pulmonare. Ca în oricare altă formă de inflamație acută, peretele capilarelor, vase mici de vecinătatea alveolelor, devine permeabil permitând umplerea acestor saci cu lichid bogat în celule sanguine și citokine, determinând edem pulmonar și în cele din urmă, insuficiență respiratorie acută. Formele severe de ARDS, în care edemul infiltrează plămânii bilaterali, cu hipoxemie severă (nivel scăzut de oxigen în sânge), se asociază cu o rată a mortalității devastatoare de aproximativ 40%.
ARDS este consecința unor boli diferite, ca parte a răspunsului inflamator exagerat care apare fie ca efect direct al unor afecțiuni pulmonare (pneumonie, aspirație de conținut gastric, contuzie pulmonară, embolie grețoasă, sau aeriană, înec, inhalarea de vapori toxici, edem de reperfuzie), fie ca o consecință indirectă, ca urmare a unor afecțiuni de la distanța (sepsis, traumatisme multiple, pancreatită acută severă, transfuzie sanguină masivă, supradoză de droguri, bypass cardiopulmonar).
Furtuna de citokine în COVID -19
Similar cu ceea ce a fost observat în timpul infecțiilor cu virusurile gripale sau noile coronavirusuri SARS-CoV-2, virusul care cauzează COVID-19, asupra sistemului imunitar. Formele de boala severă COVID-19 sunt caracterizate prin hiperinflamație sistemică, sindromul de detresa respiratorie acută (ARDS) și insuficiența multiplă de organ și determină un număr semnificativ de decese.
Studii recente efectuate la pacienții cu forme severe de COVID-19 au arătat că aceștia prezintă niveluri ridicate atât de citokine proinflamatorii, cât și de chemokine. Legătura între furtuna de citokine și COVID-19 a fost făcută atunci când medicii au observat ca pacienții internați în Unitatea de Terapia Intensivă (UTI) aveau niveluri mai mari de citokine în comparație cu pacienții cu COVID-19 care au prezentat simptome mai puțin severe și nu au necesitat internare în terapie intensivă.
Secreția diferitelor citokine proinflamatorii, cum ar fi TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12 și IFN-y determină un răspuns hperinflamator prin recrutarea de macrofage și limfocite T și B în celulele alveolare pulmonare. Mai mult, s-a emis ipoteza ca celulele imune, cum ar fi macrofagele, recrutează monocite inflamatorii în celulele alveolare și permit producerea unor cantități mari de citokine în alveole, conducând la un răspuns inflamator la pacienții cu forma grave de COVID-19.
Aceasta cascadă de evenimente (furtuna de citokine) este folosită ca un semn de avertizare pentru a recunoaște ca boala se agravează. Lăsată netratată, furtuna de citokine determină în multe cazuri leziuni imunopatogene sub forma de pneumonie severă și sindrom de detresa respiratorie acutĂ(ARDS), care pot progresa în continuare cu leziuni tisulare extinse, insuficientă multiplă de organ și deces.
Studiile au arătat că există o perioadă critică de 5-7 zile între momentul diagnosticării COVID-19 și sindromul de insuficiență multiplă de organ.în timp ce aproximativ 80% dintre pacienți tind să se amelioreze după această fereastră, 20% vor face pneumonie severă și aproximativ 2% vor deceda. Se studiază o gamă largă de terapii antiinflamatorii pentru tratarea furtunii de citokine din formele severe de COVID-19. Cu toate acestea, încă este nevoie de studii suplimentare care să stabilească recomandări specifice cu privire la ce medicamente trebuie utilizate, pentru care pacienți și când anume să fie administrate în evoluția bolii COVID-19.